به گزارش مفداایران-در این مصاحبه که از روژان صالحی، از دانشجویان پژوهشگر مهندسی پزشکی دانشگاه صنعتی امیرکبیر گرفته شده است، کاربرد fmri را در تشخیص بیماری آلزایمر بررسی کردیم تا ببینیم مهندسین پزشکی با چه دیدی به بیماری آلزایمر نگاه می‌کنند و در حال چه تلاشی برای کمک به کادر درمانی این حوزه هستند.

خانم صالحی به پادکست سی‌مار، مستقر در مفداایران خوش اومدید، ما به عنوان دانشجویان بالینی، به مناسبت روز جهانی آلزایمر مایلیم که بدونیم شما با چه رویکردی به این بیماری نگاه می‌کنید.

با عرض سلام. ممنونم از دعوت شما و خوشحالم که در این پادکست بین رشته‌ای در دانشگاه علوم پزشکی ایران حضور دارم.

مطمئنا بزرگترین دستاور مهندسی برای بالین تصویربرداری و کمک به تشخیص بوده. به طور کلی اهمیت تصویربرداری مغز چیه؟ و چطور یافته‌های حاصل از تصویربرداری مغز به تشخیص بیماری‌هایی مثل آلزایمر یا بیماری‌های دیگه کمک میکنه؟

این قابلیت که بتونیم داخل مغز رو در حالتی که زنده است و فعاله ببینیم خیلی جالبه و وقتی میخوایم وضعیت‌های بیماری رو بررسی کنیم به طور واضح نمی‌تونیم روی مغز بیوپسی انجام بدیم و یه تیکه از مغز رو برداریم و ببینیم مشکل از چیه! بنابراین تصویربرداری تنها راهیه که میتوینم باهاش داخل مغز رو ببینیم. میتونیم از تصویربرداری برای فهم بیشتر مکانیزم مغز و اینکه چه قسمت‌هایی از مغز تحت تاثیر بیماری‌های مختلفی قرار گرفته استفاده کنیم. در واقع با تصویربرداری می‌تونیم پیش‌بینی کنیم که چه افرادی احتمال بیشتری داره که دچار دمانس بشن یا می‌تونیم با استفاده از تصویربرداری، افراد خاصی رو برای آزمایش‌های این زمینه انتخاب کنیم. همچنین می‌تونیم در خود پروسه آزمایش هم از تصویربرداری استفاده کنیم. مثلاً اگر دارویی اثر خوبی روی مغز داره ممکنه بتونیم با استفاده از تکنیک‌های تصویربرداری این اثر را قبل از بروز اثرات شناختی متوجه بشیم.

چه نوع تصویربرداری از همه بیشتر می‌تونه به شرایط پاتولوژی بیماری به کمکمون بیاد؟

می‌تونیم علائم پاتولوژیکی بیماری آلزایمر را با استفاده از تکنیک تصویربرداری PET مشاهده کنیم. همونطوری که قبلاً گفتیم در PET یک سری مواد رادیواکتیو رو به خون تزریق می‌کنیم که این مواد میتونن نوعی برچسب گذاری پاتولوژیکی انجام بدن. مثلا amyloid که در مغز پلاک ایجاد میکنه و tau که در مغز tangle ایجاد میکنه. تصویر PET در فردی که آلزایمر داره نسبت به فرد سالم بخش‌های روشن زیادتری داره یعنی amyloid زیادی در این نواحی قرار گرفته. Amyloid تقریبا در کل مغز فرد دچار آلزایمر هست اما tau فقط در هیپوکمپوس بیمار جمع شده.

چیزی که در بیماری آلزایمر و همه بیماری‌هایی که منجر به دمانس میشن نیاز داریم اینه که بتونیم پاتولوژی رو قبل از اینکه علائم خودشون رو نشون بدن تشخیص بدیم. بنابراین تصویربرداری وسیله‌ایه که میتونیم افراد رو قبل از اینکه دچار نقص شناختی بشن شناسایی کنیم تا از طریق درمان‌های پیش‌گیرنده بهشون کمک کنیم. در واقع افرادی که احتمال ابتلا به آلزایمر دارن قبل از اینکه دچار نقص شناختی خفیف بشن و خیلی قبلتر از اینکه دچار نقص عملکردی بشن -که در واقع تشخیص دمانس در این مرحله صورت میگیره- بیماری با اینکه از نظر شناختی کاملا نرمال هستن اما tau و amyloid در مغزشون در حال ایجاده.

خب، راجع به بررسی ساختاری مغز صحبت کردین. می‌دونیم که در تشخیص دمانس، علاوه بر بررسی ساختار مغز، عملکرد مغز هم خیلی کمک‌کننده‌س. برای بررسی عملکرد یا function مغز از چه تکنیک تصویربرداری‌ای و به چه شکلی استفاده میشه؟

یکی از راه‌های بررسی عملکرد مغز fMRI هست. fMRI یا (Functional Magnetic Resonance Imaging) یکی از مهمترین پدیده‌های حوزه نوروساینس در قرن بیستمه. MRI به صورت‌های مختلفیه و بین MRI ساختاری و MRI عملکردی (همان fMRI) تفاوت زیادی وجود داره. در MRI ساختاری مثلاً به دنبال مقدار ماده خاکستری و سفید مغز هستیم که از خصوصیات بلندمدت مغز هستن. در حالی که MRI عملکردی به دنبال تغییرات لحظه به لحظه‌ای مغزه که به دلیل تفاوت‌های گردش خون در مغز ایجاد می‌شه. سر فرد رو در یه آهنربای غول‌پیکر قرار میدن که میدان مغناطیسی اون حداقل ۱۰۰۰۰ برابر بیشتر از میدان مغناطیسی زمینه اما کاملا بدون خطره مگر اینکه فرد پیس‌میکر یا جسم فلزی در بدنش داشته باشه. زمانی که مغز در میدان مغناطیسی قرار میگیره. پروتون‌ها که در H و H۲O هستن، شروع به هم‌جهت شدن با میدان مغناطیسی مگنت میکنن و تعدادی از این پروتون‌ها با میدان مغناطیسی مگنت هم‌جهت میشن. بعد برش به برش، یه موج رادیویی (Radio Frequency Wave) به مغز وارد میشه که پروتون‌ها رو ۹۰ درجه نسبت به راستای اولیه‌شون منحرف می‌کنه. پس از اینکه پروتونها ۹۰ درجه منحرف شدند در اون صفحه شروع می‌کنن به precess کردن (به زبون ساده مثل چرخش فرفره). سپس به جهت نرمالشون یعنی همون راستای میدان مناطیسی برمی‌گردن که به این فرایندِ برگشت، relaxation گفته می‌شه اما پروتون‌ها بسته به ایتکه در ماده سفید یا خاکستری مغز هستن، با سرعت‌های متفاوتی به حالت اولیه‌شون برمی‌گردن (اصطلاحا ریلکس میشن) و از این تفاوت برای ایجاد نقشه‌های مغزی استفاده می‌شه که به اون تصویر T۱ می‌گیم.

همچنین وقتی پروتون‌ها توسط امواج رادیویی، ۹۰ درجه می‌چرخن، یکسری تعاملات محلی با سایر مولکول‌هایی که در مغز هستند ایجاد می‌شه؛ به خصوص با دیوکسی هموگلوبین که خواص مغناطیسی خاصی داره که سیگنال تصاویر MR رو دچار اعوجاج می‌کنه. اولین باری که این موضوع کشف شد، تصور کردن که یه متغیر مزاحمه که نمی‌خوایمش اما بعدا متوجه شدن که برای ایجاد fMRI کاملا هم حیاتیه چون دیوکسی هموگلوبین یک علامت مهمه که وابسته به فعالیت نورونیه. پس این معیاری که نقش ایجاد اعوجاج برای سیگنال MR رو داشت، مبنای fMRI هست و با سیگنالی که در MRI ساختاری استفاده می‌شه تفاوت داره اگرچه همگی اجزایی از یک سیستم هستن.

پس fMRI برمبنای مقدار نسبی خون اکسیژن‌دار در مغزه و از این سیگنال به عنوان یه معیار نماینده فعالیت نورونی استفاده می‌کنیم. پیشگامان fMRI ردیاب‌های رادیواکتیوی را به افراد تزریق می‌کردن و بررسی می‌کردن که این ردیاب‌های رادیواکتیو به چه صورتی در مغز توزیع میشن تا بفهمن که چه قسمت هایی از مغز فعالترن اما امروزه میتونیم از عامل کنتراست طبیعی به عنوان این سیگنال‌های مبتنی بر خون استفاده کنیم. بنابراین به fMRI روش همودینامیک هم گفته می‌شه چون ویژگی‌های جریان خون و اکسیژن خون را اندازه می‌گیره که نتیجه firing نورون‌هاست.

راجع به firing نورون ها بیشتر توضیح بده. می‌خوام بهتر بفهمیم وفتی اسمش می‌آد شما با چه نگاهی باهاش برخورد می‌کنید؟

Firing نورون‌ها یعنی همون موضوع مورد علاقه ما، چجوری منبع خون و اکسیژن خون رو تحت تاثیر قرار می‌دن؟ پاسخ این سوال رو می‌تونیم در سه مرحله بیان کنیم. اول زمانی که نورون ‌ها فعال می‌شن مثلا وقتی درحال پاسخ دادن به یه منظره یا چهره هستن یا اینکه فرد میخواد صحبت کنه؛ نورون‌ها در این حالت اکسیژن مصرف می‌کنن. مغز منبع اکسیژن خودش رو ذخیره نمی‌کنه بنابراین نیاز داره که اون رو از خون بگیره. بنابراین وقتی نورون ها fire می‌کنن، اکسیژن مصرف می‌کنن و خون اکسیژن‌دار به هموگلوبین بدون اکسیژن تبدیل می‌شه و این موضوع، مرحله اول این فرایند به‌خصوصه اما سیگنال اصلی که در fMRI از اون استفاده می‌کنیم نیست. مرحله دوم over Compensation یا جبران بیش از حده. در این مرحله ابتدا خون موجود در رگ‌ها در یه تعادل مناسبه و به محض اینکه اکسیژن مصرف می‌شه سعی میکنه اکسیژن بیشتری برای اون قسمت مغز تامین کنه و این کمبود خون اکسیژندار را به صورت بیش از حد جبران میکنه و اکسیژنی بسیار بیشتر از حدی که نیازه تامین می‌کنه و این موضوع یه وضعیت پارادوکسی ایجاد می‌کنه؛ در واقع قسمت‌هایی از مغز اکسیژن مصرف می‌کنه و اتفاقا به دلیل جبران بیش از حد، این قسمت‌ها اکسیژن بیشتری دارن و این دقیقا سیگنالیه که در fMRI اندازه‌گیری می‌شه و به اون سیگنال Blood Oxygen Level Dependent یا کنتراست وابسته به سطح اکسیژن خون یا به اختصار سیگنال BOLD گفته می‌شه و این موضوع به دلیل انبساط مویرگ‌های مغزه. مرحله آخر اینه که که وریدها متسع میشن که به این مرحله undershoot یا فروجهش گفته میشه و وریدها، خون بدون اکسیژن رو حمل می‌کنن. سیگنال اصلی که ما به دنبال اون هستیم پاسخ BOLD در مرحله جبران بیش از حده. به کل این چرخه، عملکرد پاسخ همودینامیک یا HRF گفته می‌شه (Hemodynamic Response Function). بسته به اندازه مگنت MRI، حدود ۶ ثانیه طول میکشه تا سیگنال HRF به اوج برسه که یه فرایند بسیار کنده. اگه در نظر بگیریم که افکار ما در مقیاس میلی‌ثانیه یا ثانیه اتفاق می‌افته در این حالت fMRI در زمان واقعی اتفاق نمی‌افته و چندین ثانیه بعد از فعالیت شناختی روی می‌ده به همین دلیل می‌گیم fMRI رزولوشن زمانی نسبتا ضعیفی داره اما بسته به اینکه چجوری داده‌هامون رو آنالیز می‌کنیم رزولوشن مکانی بسیار عالی در حدود میلی‌متر یا سانتی‌متر داره.

راجع به سیگنال BOLD صحبت شد. می‌شه بیشتر راجع به اینکه چطوری می‌تونیم از پاسخ BOLD برای مطالعه فرایندهای شناختی مغز استفاده کنیم، توضیح بدی؟

یکی از چیزهای کلیدی که باید بدونیم اینه که مغز نواحی مختلفی داره که هرکدوم وظیفه و تخصص خاص خودشون رو دارند. بنابراین برای مثال زمانی که به چهره‌ها نگاه می‌کنیم فقط قسمت‌هایی از مغز پاسخ BOLDشون افزایش پیدا میکنه. ما سعی می‌کنیم بفهمیم کدوم قسمت‌های مغز مسئول تسک‌ها یا تحریکهای خاصی هستن. در نهایت کاری که انجام می‌دیم ایجاد تصاویری از مقادیر آماریه. بررسی می‌کنیم کدوم قسمت‌های مغز به طرز قابل‌توجهی بیشتر به چهره‌ها پاسخ میدن و این قسمت‌های مغز رو رنگی می‌کنیم. بنابراین نقشه‌های رنگی که از مغز می‌بینیم، نقشه‌ای از فعالیت نورونی یا نقشه تغییرات جریان خون یا پاسخ همودینامیکی نیست بلکه نقشه‌هایی از تفاوت‌های آماری مرتبط با فرایند شناختی به‌خصوصیه که در حال مطالعه اون هستیم. به معنای دیگه، داده‌هایی که از fMRI اخذ می‌کنیم صد درصد درست نیستن، در واقع روش‌های آماری هستن و اگر ناحیه‌ای از مغز رو ببینیم که به طرز قابل توجهی فعال شده، بسته به اینکه چگونه آنالیز کردیم و یا آستانه‌های آماریمون رو چجوری تنظیم کردیم ممکنه نتیجه True Positive باشه اما احتمالش هم هست که False Positive باشه. همچنین به نحوه طراحی آزمایش هم بستگی داره. یکی از نکات کلیدی درمورد طراحی یه آزمایش خوب اینه که یه سوال بسیار واضح داشته باشیم و همچنین یه baseline خیلی واضحی داشته باشیم

منظور از baseline چیه؟ چه اهمیتی برای ما داره؟

(منظور از baseline حالتی از مغزه که تصاویر گرفته شده در حالات آزمایش رو با اون مقایسه میکنیم). بنابراین یکی از دلایلی که چرا baseline در مطالعات بسیار مهمه اینه که کل مغز همواره به صورت فیزیولوژیکی فعاله. در واقع نورون‌ها همیشه در حال مصرف اکسیژن هستن و در غیر این صورت می‌میرن. بنابراین چیزی که ما به دنبالش هستیم تغییرات نسبی در پاسخ BOLD هست نه تغییر از صفر چون مغز هیچ وقت در سطح صفر نیست و همواره در حال انجام کاریه ولی سوال اینه که در یه وضعیت شناختی خاص چه قسمتهاییش بیشتر فعالن.

مثلا فرض کنید می‌خوایم نواحی مغزی که مسئول درک چهره هستن رو پیدا کنیم. کاری که ممکنه در اسکنر انجام بدیم اینه که به شرکت‌کنندگان در طی زمان، یک سری تصویر نمایش می‌دیم. بین تصاویر ممکنه یه تحریک blank یا خالی هم قرار بدیم.

به طور متوسط ۱۶ ثانیه طول می‌کشه تا پاسخ همودینامیکی به خط مبنا برگرده، اگه تحریک رو با نرخ بیشتری انجام بدیم مثلا هر ۳ یا ۴ ثانیه، اونوقت پاسخ همودینامیکی تحریک‌ها در زمان‌های مختلف با هم جمع می‌شه. بنابراین در واقع اونچه بدست می‌آریم الگوی خاصیه که مختص آزمایشیه که طراحی کردیم. باتوجه به زمانبندی تحریک و مشخصه BOLD بررسی می‌کنیم چه قسمت‌هایی از مغز این پاسخ به خصوص را میدن. سپس اون قسمت‌ها رو رنگ می‌کنیم. به این ترتیب نقشه‌های آماری رنگی که در مقالات میبینید به این شکل بدست می‌آد. در این مثال‌های خاص، baseline‍ی که استفاده کردیم هیچ تحریک دیداری نداشت. البته برای موضوع مورد مطالعه ما، این baseline یه baseline ایده‌آل نیست چون نه تنها قسمت‌هایی از مغز که تصاویر رو یمیبینه شناسایی می‌کنیم بلکه قسمت‌هایی از مغز که به هر نوع تحریک بینایی پاسخ میدن رو هم شناسایی کرده‌ایم. بنابراین در اینجا مقایسه تصاویر چهره‌ نسبت به تصاویر خونه‌ میتونه یه baseline بهتر باشه. حتی در این حالت هم ممکنه خونه‌ها جزئیات خیلی ریزی داشته باشن اما تصاویر چهره‌ها چنین جزئیاتی نداشته باشن. بنابراین شاید بهتر باشه از یه baseline دیگه استفاده کنیم مثلا از چهره‌های در هم ‌ریخته. یعنی تصویر چهره‌ای رو می‌گیریم و همه پیکسل‌هاش رو دوباره می‌چینیم. بنابراین در اینجا مطمئنم که میانگین روشنایی تصویر جدید مطابق تصویر چهره است. اما آیا این یه baseline خوبه؟ ممکنه نباشه چون در اینجا همه اطلاعات مربوط به سطوح یا اینکه چیزها چگونه بهم متصل شده‌اند رو از دست میدیم.

*پس با توجه به توضیحاتی که دادی، هرکدوم از این ۳ آزمایشی که ذکر شد، ویژگی‌های کمی متفاوت از مغز رو بهمون میدن که البته این ویژگی‌ها درهم تنیده هستن. اما به هر صورت هر سه آزمایش، این سوال که چه نواحی از مغز در دیدن چهره درگیر میشن؟ رو جواب می‌دن. حالا راهکار ما برای حل این درهم تنیدگی چیه؟

یکی از کارهایی که می‌تونیم انجام بدیم اینه که متاآنالیز انجام بدیم. یعنی این سه آزمایش رو با هم مقایسه کنیم و ببینیم کدوم قسمتهای فعالتر مغز در هر سه آزمایش مشترکه و به این ترتیب به پاسخ سوال چه قسمت‌هایی از مغز به چهره پاسخ می‌دن؟ میرسیم فارغ از اینکه تحریک مقایسه شده چی بوده. ولی به هر حال باید خیلی دقت کنیم که سوال تحقیق دقیقا چیه تا بتونیم تحریک مناسب و baseline مناسب رو انتخاب کنیم.

درحال حاضر بین کارهایی که در موسسات تحقیقاتی پیشرفته انجام می‌شه با کارهایی که در بالین اتفاق میفته فاصله زیادی هست. تصویربرداری که در کلینیک‌ها انجام میشه CTscan هست که معمولا ساده‌ترین نوع تصویربرداری ساختاریه که و اطلاعات زیادی نداره و اطلاعاتی که رادیولوژیست از روی اون ارائه میده نسبتا کم و کیفیه. در حالت بهتر ممکنه رادیولوژیست به فرد یک گزارش کمی‌شده بده که در این حالت از MRI به جای CT استفاده می‌شه. در بهترین کلینیک‌ها ممکنه از MRI کمّی استفاده بشه که در اون یک الگوریتم کامپیوتری هوشمند اجرا میشه که بیان میکنه اندازه هیپوکمپوس چقدره یا اگر چندین بار تصویربرداری کرده باشیم، تغییرات اندازه هیپوکمپوس رو هم بهمون میگه.

برای توسعه فقط یک معیار از محیط تحقیقات به محیط بالینی زمان خیلی زیادی نیازه. بنابراین باید یه زیرساختی فراهم کرد تا این فرایند انتقال اطلاعات رو برای همه آسونتر کرد. در راستای این موضوع چه کارهایی می‌تونیم انجام بدیم؟

یکی از اینکارها ایجاد پلتفرمیه که دانشمندان سراسر جهان از اون طریق تحقیقات دمانس در زمینه‌های تشخیصی و درمانی رو پیش ببرن.

کاری که الان می‌شه انجام داد اینه که تحقیقات مختلف رو با هم مجتمع کرد مثلا اگر یک روش تحلیل جدید در آزمایشگاهی توسعه داده‌شده بیایم وارد repository یا مخزن مرکزی بشیم و ببینیم چه دسته دیتایی میتونه مناسب کار ما بشه و بعد این روش رو سریع روی دیتاست دیگری هم امتحان کنیم و سپس از زیرساختای محاسباتیمون استفاده میکنیم تا پایگاه‌های داده بزرگی بسازیم که نه تنها در تحقیقات بعدی از اونها استفاده کنیم بلکه در کلینیکها هم اونها رو به کار ببریم.

مصاحبه از پدرام سلطانی، سردبیر علمی مفداایران

شما می‌تونید فایل صوتی مصاحبه را در پادکست سی‌مار، اپیزود پزشکی روایی ۱۲-۱، روایت دمانس بشنوید.